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本維莫德乳膏治療銀屑病專家指導意見

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中國皮膚性病學雜志

TheChineseJournalofDermatovenereology

ISSN1001-7089,CN61-1197/R


《中國皮膚性病學雜志》網絡首發論文

 

 

題目:          本維莫德乳膏治療銀屑病專家指導意見

作者:          張學軍,中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病學組

DOI:           10.13735/j.cjdv.1001-7089.202103186

收稿日期:            2021-03-30

網絡首發日期:    2021-05-11

引用格式:張學軍,中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病學組.本維莫德乳膏治療銀屑病專家指導意見.中國皮膚性病學雜志.

https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202103186

 

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網絡首發時間:2021-05-1110:57:03

網絡首發地址:https://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1197.R.20210511.0916.001.html

本維莫德乳膏治療銀屑病專家指導意見

中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病學組

[摘要]本維莫德乳膏是我國擁有完整自主知識產權的國家1類新藥,對銀屑病發病過程中的多個環節,包括抗炎、調節表皮角質形成細胞角化、減少真皮血管新生等具有調節作用,在輕中度尋常性銀屑病治療中具有良好療效和安全性。為了科學有效的使用本維莫德乳膏治療輕、中度斑塊型銀屑病,中華醫學會皮膚性病學組召集相關專家制定本指導意見,以本維莫德的藥理作用機制、治療銀屑病的臨床試驗結果以及針對毒副作用的動物實驗結果為依據,目的為規范、合理、安全地使用本維莫德乳膏治療銀屑病。

[關鍵詞]銀屑??;本維莫德;治療;指導意見[中圖分類號]R758.63[DOI]10.13735/j.cjdv.1001-7089.202103186

 

 

Consensus on the Treatment of Psoriasis with Benvitimod Cream

Psoriasis Research Group of Chinese Society Dermatology

[Corresponding author] ZHANG Xuejun, E-mail ayzxj@vip.sina.com

[Abstract] Benvitimod, as a national class 1 new drug with complete and independent intellectual property rights in China, which has regulatory effect on the pathogenesis of psoriasis, such as anti-inflammatory, regulating epidermal keratinization and reducing angiogenesis, showing good curative response and safety for mild to moderate psoriasis vulgaris. In order Benvitimod cream to be used in scientifically and effectively for psoriasis treatment, the Psoriasis Group of Dermatology and Venereology Branch, Chinese Medical Association, convened relevant experts to formulate this consensus as the reference for domestic dermatologists. This consensus is d on the pharmacological mechanism, the clinical trial for psoriasis treatment, and the results of animal experiments aimed at toxic and side effects of benvitimod. The arm of this consensus is for standard, reasonable and safe use of benvitimod for psoriasis treatment.

[Key words] Benvitimod: Psoriasis; Treatment; Consensus


 

銀屑病是一種慢性、復發性、炎癥性疾病,主要由T淋巴細胞異?;罨?span style="letter-spacing: 0px;">起,目前無法治愈,需要長期管理。銀屑病典型皮損為鱗屑性紅色斑塊,可伴有瘙癢、疼痛,病理上以角質形成細胞過度增殖伴角化不全、炎癥細胞浸潤和血管增生為主要特征。輕、中度尋常性銀屑病最常用的外用藥物包括皮質類固醇、維生素D3衍生物、煤焦油[1-2],但是停藥后易復發、長期用藥的安全性和耐藥性等問題,使得新的非類固醇外用藥的開發成為輕、中度銀屑病患者迫切的治療需求。本維莫德(Benvitimod)是一種非激素類、治療性芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AHR)激動劑,從多個途徑阻斷銀屑病的發病環節,且安全性較好。本維莫德乳膏是全球首創、擁有完整自主知識產權的國家1類新藥,是我國“重大新藥創制”科技重大專項成果,20195月在我國獲批上市,用于成人輕、中度尋常性銀屑病的局部治療。本共識以本維莫德的藥理作用機制、治療銀屑病的臨床試驗結果以及針對毒副作用的動物實驗結果為依據,為規范、合理、安全地使用本維莫德乳膏治療銀屑病提出如下指導性建議。

1指導意見編制方法與過程本指導意見采用“文獻研究法”、“專家共識會議法”制訂。文獻研究制定了檢索文獻的評價與納排標準,以“本維莫德”、“苯烯莫德”、“Benvitimod”、Tapinarof”、GSK2894512”、“WBI-1001”為關鍵詞,檢索的數據庫包括PubMed、MEDLINEEm、萬方、知網、維普等,檢索到截至20208月涉及該藥的文獻綜述、隨機和非隨機對照臨床試驗、動物實驗、基礎研究等。通過標題、摘要以及全文閱讀的方式,對獲得文獻進行篩選、去重、整理、歸納形成專家指導意見初稿;再以訪談、專家共識會議等方式對指導意見初稿進行修改,將共識度超過70%的意見予以采納,重新整理形成指導意見論證稿,召開專家論證會進行研討。根據專家意見進行反復修改,形成本指導意見。

2本維莫德的藥物特性與藥理機制

本維莫德Benvitimod,曾用名苯烯莫德,國外用名Tapinarof”、GSK2894512、WBI-1001,-化學名為5-[(E)-2-烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚,化學結構式見圖1,分子式C17H18O2,分子量為254.32。其分子內含2個苯環,苯環具有穩定性,不易分解,而其疏水基與親水基則有利于分子進入組織中起作用,屬于芪類小分子化合物[3]。


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1本維莫德化學結構式

Fig.1 Chemical structural formula of Benvitimod

2.1本維莫德的作用靶點  本維莫德是非激素類的治療性芳香烴受體調節劑

(TAMA, therapeutic aryl hydrocarbon receptor modulating agent,可以特異性結合并激活芳香烴受體AHR, aryl hydrocarbon receptor發揮生物學效應[4]。AHR是一種可以感應多種內源性和外源性分子并影響多種生物學效應的細胞質配體激活轉錄因子,能夠影響多種基因的轉錄及表達,具有誘導多種重要的外源性細胞色素P450酶(如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1等)作用,廣泛存在于人體各組織細胞,近來被確定為天然和適應性免疫反應的關鍵調節器,在皮膚腫瘤、自身免疫性皮膚病、特應性皮炎、銀屑病等疾病中發揮重要作用[5-8]。

AHR誘導Foxp3基因的表達[9],進而誘導Treg的生成,影響Th17Treg細胞的平衡[6-8]。而Th17細胞因子(IL-17A、IL-17FIL-22等)是銀屑病發病過程中免疫失調的關鍵調控因子,驅動角質形成細胞過度增殖和趨化因子的產生,并持續募集白細胞[10,11]。AHR信號調控Th17細胞的終末分化以及IL-17、IL-22的表達,從而參與銀屑病免疫應答。過多的中性粒細胞招募加重銀屑病的炎癥反應,AHR可負向調節中性粒細胞在炎癥區域的招募,延緩銀屑病病程進展[12]。AHR激活朗格漢斯細胞,進而抑制CD4+T細胞的增殖,提高免疫抑制因子IL-10的水平,增強免疫耐受[13]。銀屑病患者表皮分化異常和皮膚屏障功能受損與皮膚屏障蛋白表達下調有關。AHR調節角質形成細胞終末分化,其激活和信號轉導上調皮膚屏障蛋白基因的表達[14],促進皮膚屏障完整性,防止經表皮水分流失。此外,AHR介導的轉錄因子(如Nrf2)激活可調節抗氧化蛋白的表達,誘導細胞保護性抗氧化反應,從而抑制氧化應激并恢復皮膚穩態[8]。

2.2本維莫德的藥理機制本維莫德通過激活AHR抑制Th17反應[15],從而針對銀屑病發病的前炎癥因子的過度表達、表皮細胞異常角化、血管新生以及免疫級聯反應等環節起作用。局部使用本維莫德治療咪喹莫特誘導銀屑病樣皮損的小鼠模型可以減輕皮膚炎癥,并且呈劑量依賴的方式降低IL-17A、IL-17F、IL-19、IL-22、IL-23AIL-1β的表達[8]。此外,本維莫德能夠抑制炎癥因子如IFN-γ、TNF-α、白細胞介素等的合成與釋放,從而發揮抗炎作用。

銀屑病的病理特點為表皮細胞增殖過快和角化不全,體外試驗和動物體內試驗表明本維莫德具有抑制表皮細胞增殖和誘導分化的作用[16],提示其可以通過針對銀屑病發病機制中角質形成細胞異常的環節發揮治療效應。本維莫德對普萘洛爾誘導豚鼠銀屑病模型的病理改變有明顯恢復作用,使其棘層變薄,表皮突下延程度減輕[16]。皮損血管增生和毛細血管擴張是銀屑病皮損的顯著特征,動物試驗中還觀察到本維莫德顯著抑制新生血管形成以及微血管擴張的現象[16]。

活化T細胞介導的免疫級聯反應導致皮膚炎癥細胞浸潤是銀屑病皮損形成的重要環節。本維莫德可以誘導人外周血單個核細胞的早期凋亡和晚期凋亡;當本維莫德作用于活化的T細胞后,隨著時間的延長,NF-κB通路中活化因子表達逐漸降低,而抑制性因子表達則逐漸升高[17],提示本維莫德可以通過負向調T細胞NF-κB通路,進而調控T淋巴細胞介導的免疫級聯反應。此外,本維莫德還可抑制STAT1磷酸化,促進皮膚屏障功能的修復[18]。

綜上所述,本維莫德對銀屑病的多個致病環節均有抑制作用,包括抑制前炎癥因子的表達、直接對角質細胞的作用、抑制新生血管生成以及毛細血管擴張以及調控T細胞活化,從而發揮治療作用。

本維莫德分子量較小,脂溶性較高,適用于局部用藥。藥代動力學研究結果顯示,本維莫德乳膏局部吸收良好,系統吸收極低[19-21],在外用本維莫德患者的1232份血清樣品中,僅47份(3.8%)檢出本維莫德,且濃度很低(0.212.93ng/mL);多次給藥也未見蓄積,與正常皮膚比較,銀屑病皮疹對本維莫德的吸收并無明顯變化。

3本維莫德乳膏治療銀屑病療效證據

本維莫德乳膏制劑對于輕、中度斑塊狀銀屑病有一定改善作用,是有效的外用抗炎分子[22-23]。隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗[23]評估了本維莫德乳膏治療輕、中度斑塊狀銀屑病患者(BSA<10%,PGA2~3分)的有效性和安全性。分別使用本維莫德乳膏或安慰劑,每天早晚各一次,持續12周后,本維莫德組PGA改善率為62.8%,顯著高于安慰劑組(13.0%,P<0.0001);本維莫德組達到PGA0/1的比率與BSA平均改善率分別為67.5%79.1%,均顯著高于安慰劑組(P<0.0001)。

國內已經完成了本維莫德乳膏治療輕、中度銀屑病多中心、隨機、雙盲、安慰劑、陽性藥對照的III期臨床試驗[24]。受試者按照2:1:1的比例隨機分3組,分別使用本維莫德乳膏、陽性對照藥0.005%卡泊三醇軟膏和安慰劑,每天早晚各一次,連續用藥12周,停藥后隨訪8周。從第2周開始,本維莫德組在各訪視點的紅斑、浸潤/肥厚、鱗屑積分值小于安慰劑組(P<0.05)。治療12周后,本維莫德組療效優于卡泊三醇組和安慰劑組(P<0.05),三組的PASI75應答率分別為50.4%(本維莫德組)、38.5%(卡泊三醇組)、13.9%(安慰劑組);本維莫德組與卡泊三醇組的PGA的應答率分別為66.3%63.9%,兩組無顯著差異,但均顯著高于安慰劑組(33.5%,P<0.05)。對治愈病例進行為期8周隨訪,結果顯示本維莫德組和卡泊三醇組復發率分別為7.3%8.5%,各組被隨訪受試者復發時間差異無統計學意義(P>0.05)。

III期臨床試驗中部分使用本維莫德乳膏治愈的患者進行了為期40周的長期用藥臨床研究,觀察緩解時間、復發情況和有效性。結果顯示,59例完成為期1年試驗的受試者中30例(50.8%)復發。從治愈至復發的平均中位緩解期約為9個月。

4本維莫德乳膏臨床應用

4.1適應證 ①成年輕中度尋常性銀屑病患者,對糖皮質激素和(或)維生素D3衍生物外用制劑不能耐受或療效不滿意者;②不能耐受系統藥物治療的成年中度尋常性銀屑病患者;③成年中重度尋常性銀屑病患者經系統藥物治療后皮損清除不滿意者;④關節病型銀屑病、局限性膿皰型銀屑病患者可在知情同意及醫師嚴格監控下謹慎使用。

4.2使用方法皮損局部外用,早晚各一次,均勻涂抹于患處,不建議用于頭面部、口周及眼瞼、腹股溝、肛門生殖器等部位。每日最大使用劑量不超過6g,治療面積不應超過體表面積的10%。涂藥后皮損避免紫外線照射。皮疹消退后可逐漸停藥,停藥后復發可再用。本藥可與糖皮質激素、維生素D3衍生物等外用藥物進行交替及序貫治療。


 

4.3不良反應

Ⅲ期臨床試驗期間報告的本維莫德不良反應發生率高于安慰劑和卡泊三醇(P<0.001)。本維莫德最常見的不良反應是用藥部位皮膚反應,主要包括用藥部位瘙癢(最常見)、接觸性皮炎、毛囊炎、角化性丘疹、疼痛、紅斑、皮膚水腫、色素異常等,且均以輕中度為主;Ⅲ期試驗期間報告的與本維莫德乳膏有關或可能有關的嚴重不良事件報告共2例,均表現為接觸性皮炎。在用藥部位皮膚不良反應中,角化性毛囊性丘疹是較為特征的表現,常見于軀干、四肢,其產生的機制可能因為AHR在人表皮、毛囊及皮脂腺上均有高表達,AHR激活可使毛囊皮脂腺單位的干細胞優先向表皮細胞分化,導致毛囊出現表皮樣增生和角化過度,皮脂腺減少并逐漸被角化的表皮細胞取代[25],進而產生角化性毛囊性丘疹,因此不建議本維莫德乳膏應用于頭面部。皮膚反應的程度呈劑量依賴性,本維莫德濃度增加表現出較高的累積刺激性評分[26]。不采取處理措施或調整用藥劑量后癥狀可以消退。

系統性不良反應少見,臨床試驗期間觀察到的系統不良事件包括感染(如流感、尿路感染、上呼吸道感染、鼻咽炎、發熱、皮膚感染等)、轉氨酶升高、腹瀉、上腹痛、胸悶、哮喘、頻發室早、頻發房早等。研究者判斷所有不良事件與外用本維莫德無關。

5    注意事項和禁忌證

5.1  使用本維莫德乳膏的注意事項:①用藥前應叮囑患者本維莫德乳膏每日使用最大劑量不能超過6g,治療皮損面積不應超過體表面積的10%;涂布藥物后需避光;②囑患者勿用于頭面部、口周及眼瞼、腹股溝、肛門生殖器等部位以及表面破損的皮膚,不可封包;③本維莫德臨床試驗為12周,連續使用超過12周的有效性以及安全性尚未確立,因病情需要使用超過12周時應當向患者說明;④本維莫德在部分患者可產生一過性皮膚刺激,如皮膚瘙癢、灼熱感、刺痛感、紅斑等,多在用藥后2周內發生,大多數無需處理,隨用藥時間延長可逐漸消失,如果皮膚刺激反應程度較重或用藥兩周后仍未消退,應暫停使用。

5.2  禁忌證 ①對本維莫德或乳膏中其他任何成分過敏者;②妊娠期、計劃妊娠及哺乳期女性;③紅皮病型銀屑病、泛發性膿皰型銀屑病患者。


 

6小結

本維莫德乳膏作為擁有我國完整自主知識產權的國家1類新藥,對輕中度尋常性銀屑病具有良好療效和安全性,該藥不含激素,且緩解期長,針對銀屑病致病的多個環節包括抗炎、調節表皮細胞角化、減少血管新生等發揮作用。本維莫德乳膏為輕、中度斑塊型銀屑病患者提供了新的外用藥物選擇。本維莫德乳膏的長期療效及安全性需要進一步研究。

 

參與本指導意見制定的專家(姓氏筆畫排王剛第四軍醫大學西京醫院皮膚醫院、史玉(上海市皮膚病醫院、孫良(安徽醫科大學第一附屬醫院、楊斌(南方醫科大學附屬皮膚病醫院、連石(北京大學宣武醫院、張守(河南省人民醫院、張學安徽醫科大學第一附屬醫院/皮膚病研究所、張建(北京大學人民醫院、張春(北京大學第三醫院、張錫(廣州醫科大學皮膚病研究所、張福(山東省皮膚病醫院、陸前(中國醫學科學院皮膚病醫院、陳愛(重慶醫科大學附屬第一醫院、(中南大學湘雅醫院、鄭捷(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、鄭敏(浙江大學醫學院附屬第二醫院、耿松(西安交通大學第二附屬醫院、栗玉(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院、顧軍(上海市第十人民醫院、徐金華(復旦大學附屬華山醫院、高興(中國醫科大學附屬第一醫院、(中日友好醫院、梁燕(南方醫科大學深圳醫院、曾凡(中山大學孫逸仙紀念醫院、路永(成都市第二人民醫院、蔡林(北京大學人民醫院)寫秘書葉瑞賢(廣州醫科大學皮膚病研究所、朱正偉(安徽醫科大學第一附屬醫院、張耀華(復旦大學附屬華山醫院)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。所有專家均聲明參與本指導意見的制定堅持客觀的立場,以專業知識、研究數據和臨床經驗為依據,所持觀點未受到任何企業的影響。本指導意見的制定未接受任何企業、任何形式的贊助。

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